在三上真司離開 CAOCOM 後，改由竹內潤領銜打造的《惡靈古堡5》，無論是系統、關卡設計與節奏都有前作影子，恐怖要素則是趨近於無，引來不少玩家的抨擊；在《惡靈古堡6》中，加入了少許的恐怖元素，也將歷代傳統的坦克式釘樁射擊操作改為時下流行的第三人稱移動射擊，使整體戰鬥節奏更加緊湊！
《惡靈古堡6》在劇情上力圖做出變革，首度採用了「Cross over」交錯劇情線，讓三條主線的主角群們在故事中不斷交會，而每條故事線向玩家揭露的有限線索，也會在遊玩三條主線、以致解開第四條隱藏主線後，劇情框架更加明朗化。不過這個設計也導致劇情過於零碎化，在冗長的劇情中難有令人印象深刻的記憶點。
雖然以恐怖生存遊戲的視角來看，《惡靈古堡6》比起前作並沒有增加多少恐怖元素，充沛的彈藥資源更是讓玩家絲毫感受不到求生的壓迫感，不過本作在互動設計上，仍給了玩家不亞於前作的娛樂性；至目前為止，《惡靈古堡6》的全球累積銷量已達 830 萬套。
圖1：站長收藏的初回版《惡靈古堡6》遊戲光碟。
圖2：本作採用三主線設計，關卡量相當有誠意。
圖3：支援線上合作、單機分割螢幕，在特定 Cross-OvvOver 關卡更支援線上四人合作。
圖4：人氣角色里昂與克里斯的碰撞也是本作的亮點之一。